从免疫到新陈代谢再到心理健康，肠道微生物组似乎与人类健康和疾病的方方面面息息相关。

但是，由于我们的胃肠道中有数百种细菌，因此确定哪些细菌产生的哪些分子影响哪些生物过程以及它们如何影响是一项艰巨的任务。

“微生物组研究需要从建立关联转向确定功能和因果关系，”哈佛医学院和马萨诸塞州总医院胃肠病学领域的 Kurt J. Isselbacher 医学教授、布罗德研究所的核心研究所成员 Ramnik Xavier 说麻省理工学院和哈佛大学的联合主任，麻省理工学院微生物组信息学和治疗中心的联合主任。

这些知识对于学习如何操纵肠道细菌来治疗或预防疾病至关重要。

由 HMS 和 Broad 的研究人员领导的一个团队刚刚完成了将这些点连接到一种重要的肠道细菌的罕见壮举。

“这项工作的真正意义在于将细菌、它制造的分子、它通过的途径以及生物学结果联系起来，”布拉瓦尼克大学生物化学和分子药理学教授 Jon Clardy 说HMS 研究所和 Xavier 研究的共同高级作者。“这非常罕见。”

Clardy、Xavier 及其同事专注于Akkermansia muciniphila，这是一种占肠道微生物组 3% 的令人印象深刻的物种。它的名字来源于它分解的肠粘液。

一项又一项的研究表明，A. muciniphila在维持健康的免疫过程中起着关键作用，似乎可以预防 2 型糖尿病和炎症性肠病等疾病，并使癌细胞对免疫检查点疗法更敏感。

然而，直到目前的工作，没有人可以通过展示如何确认连接。

开始到结束

研究人员在 7 月 27 日发表在《自然》杂志上的一份报告中表明，这种联系始于A. muciniphila细胞膜中的一种脂质——一种脂肪。

“这一发现非常令人惊讶。触发免疫反应的通常嫌疑人是蛋白质或糖，”克拉迪说。

在发现脂质的分子结构后，研究小组发现它与许多免疫细胞表面的一对受体进行通信。这些受体，称为 toll 样受体 2 和 toll 样受体 1，可检测细菌并帮助免疫系统确定它们是朋友还是敌人。在这种情况下，TLR2 和 TLR1 的版本以科学家从未见过的方式结合在一起。

研究人员在细胞培养中表明，脂肪对 TLR2-TLR1 的激活可以触发某些细胞因子的释放——与炎症相关的免疫蛋白——同时不影响其他细胞因子。

他们还证实，脂质有助于维持免疫稳态。他们发现，低剂量的脂质就像一条皮带，阻止免疫系统对潜在有害分子作出反应，直到该分子达到显着水平。另一方面，他们发现高剂量的脂质不会比低剂量或中剂量更能刺激免疫反应，从而使炎症保持在健康的上限。

新的大门打开

这项工作为开发利用A. muciniphila操纵免疫系统和对抗疾病的能力的药物提供了新的可能性。克拉迪实验室的成员通过揭示脂质的分子结构并弄清楚科学家如何在实验室中轻松制造它和类似的结构，使这项工作变得更容易。

该研究还提供了一个模型，用于确定肠道微生物组的其他成员如何作用于身体。

“你可以改变细菌并应用相同的测试集，”克拉迪说。

研究人员表明，与该领域许多人的预期相反，这样的工作不需要花哨的技术。他们使用称为光谱分析和化学合成的传统方法来寻找和了解脂质分子。

事实上，尽管这种脂质具有“显着的活性”，但它具有一种“通用结构”，它可能会在更先进的基因组或代谢组学分析的雷达下飞行，Clardy 说。

“肠道微生物组和免疫系统非常复杂，这让你认为答案也会很复杂，”他说。“但有时复杂的事情只是很多简单的事情。”

这些发现来自多个学科的专业知识。该团队的工作结合了化学、结构生物学和药理学，克拉迪实验室的专业，以及生物和免疫分析，泽维尔实验室的优势。

克拉迪说，从事一个植根于基础生物化学并与人类健康有直接联系的项目“感觉很棒”。“原则上，这种工作是我们应该做的，但事情并非总是如此。”

他补充说：“我很高兴与拉姆尼克一起工作，我母亲会称他为‘真正的医生’，解决对人类疾病和未满足的医疗需求很重要的问题。