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一项新的研究探索了对心血管健康至关重要的细胞受体

 2022-08-08    200  

虽然存在治疗这种疾病的方法,影响了数以千万计的美国人,但这些疗法并非没有副作用,而且该疾病的某些变体对治疗具有抵抗力。因此,迫切需要更有效的疗法来解决与高血压相关的疾病。插图显示了受体 pGC-A 的一部分,称为细胞外结构域,它从心血管系统的细胞表面突出。小分子与受体结合并对血压产生微妙的控制。这项新研究首次窥探了全长受体,这是开发治疗高血压和其他疾病的新药的重要一步。

一项新的研究探索了对心血管健康至关重要的细胞受体 第1张

然而,为了实现这一点,生物学家需要更详细的心血管调节机制图。一种这样的调节剂是位于心血管细胞顶部的蛋白质受体,当特定的激素分子与它们结合时,它充当传递信息的管道。


这种膜受体被称为 pGC-A,有点像恒温器,敏感地调节身体的血压,以维持对健康至关重要的稳态平衡。该受体不仅作为血管和心脏稳态的重要细胞成分,还在脂质代谢中发挥重要作用,并与癌症发展有关。


在最新一期的《科学报告》杂志上发表的一项新研究中,来自亚利桑那州立大学应用结构发现生物设计中心的研究人员及其同事与罗切斯特的梅奥诊所合作,在揭示 pGC-A 结构方面取得了重大进展.


该研究首次提供了全长蛋白质受体的纯化、表征和初步结构分析。研究进展包括使蛋白质结晶并显示这些晶体衍射 X 射线——这是解决结构必不可少的两个关键步骤。


更清楚地了解这种复杂的受体及其信号传导机制,为开发一套新的抗高血压药物铺平了道路,这有助于避免心脏病发作和中风,并改善这些事件的恢复。


“这项成就是对一类新的膜蛋白受体的首次描述的 X 射线衍射,代表了我们的研究生张尚吉的非凡努力,”共同作者和生物设计研究员黛比汉森说。“独特类别的膜蛋白的结构通常需要多年的努力,并且建立在类似的关键进步之上。”


来自罗切斯特梅奥诊所心血管内科的合著者 John C. Burnett Jr. 一直致力于开发基于 pGC-A 受体结构的新型抗高血压药物的候选分子。


令人心碎的威胁


根据世界卫生组织的数据,全世界超过三分之一的死亡可能归因于心血管疾病。高血压是导致心血管疾病进展的主要因素之一。


高血压的负担一直在稳步增长,导致国家心肺血液研究所高血压工作组报告最近建议“开发新的药物和治疗方法,以针对不同的高血压患者群体,例如顽固性高血压患者。”


肥胖、糖尿病或肾功能不全患者更容易出现难治性高血压,占高血压患者的 12-15%。这些人对现有疗法的反应有限或反应不佳。当血管钙化和缺乏弹性,失去完全收缩和放松的能力时,就会出现这种情况。临床研究表明,治疗高血压可将中风风险降低 35-40%,将心力衰竭风险降低 50%。


心血管疾病包括风湿病和先天性心脏病;冠状动脉、大脑和外周动脉疾病;深静脉血栓形成; 和肺栓塞。当流向心肌细胞的血流减少或受阻时,就会发生冠状动脉疾病,这可能导致心力衰竭。仅在美国,预计到 2030 年,这种情况将增加到 700 亿美元。


新的见解开始形成


pGC-A 膜受体以三种主要形式存在。这类受体非常重要,它们构成了大部分药物靶点。对于大多数生物体,无论是像细菌这样的原核生物还是像哺乳动物这样的真核生物,基因组的 20-30% 都用于膜蛋白的表达。这些受体从细胞外膜突出并深入细胞内部,通常充当改变细胞行为的外部信号的管道。


然而,设计靶向膜蛋白的药物需要高度详细的受体结构蓝图,通常具有原子级分辨率。使用这些信息,药物设计者可以设计一种药物,以选择性和精确的方式与细胞受体结合,产生给定的结果。


在 pGC-A 的情况下,结合分子是心血管系统细胞产生的肽激素。它们被称为利钠肽激素,以自然变异的形式出现,也可以使用基因突变进行合成设计。受体的部分活性涉及将 GTP 转化为 cGMP,cGMP 是重要器官正常功能所必需的分子。


“心脏不仅是一个泵,还是一个内分泌腺,它产生一种叫做心房利钠肽(ANP)的非常有益的激素,”伯内特说。“这种激素在血压、肾脏和所有代谢平衡中都起着重要作用。”


深层发掘


迄今为止,仅对 pGC-A 受体的细胞外成分进行了表征。目前的工作是朝着表征全长结构迈出的重要一步,特别是跨膜结构域和功能性细胞内结构域区域,目前对此知之甚少。


为了实现这一目标,研究人员使用了一种称为杆状病毒蛋白表达的方法。该过程涉及将昆虫细胞变成微小的蛋白质生产工厂。昆虫细胞在蛋白质加工机制方面与人类细胞相似,但比哺乳动物细胞更容易生长且成本更低。杆状病毒载体允许研究人员将昆虫病毒转化为传递蛋白质基因配方的载体。


该过程包括将用于制造受体的基因插入一种特殊类型的 DNA 载体或称为杆粒的载体中。携带受体基因的重组杆粒随后被用于感染昆虫细胞,从而开始制造重组杆状病毒。


然后可以提取、纯化 pGC-A 受体蛋白并进行 X 射线晶体学分析,以确定其结构。这个过程很棘手,劳动密集型,并且由于各种原因容易失败。许多现有的膜蛋白中只有一小部分被完全表征,使 pGC-A 的初步表征成为一项令人印象深刻的成就。


昆虫细胞表达系统为蛋白质表达提供了几个优势,特别是在 pGC-A 等膜蛋白的情况下。与传统大肠杆菌(E.coli)细菌中常见的错误折叠和无功能蛋白质的细菌表达相比,该技术使研究人员更容易直接从细胞膜中提取正确折叠的膜蛋白。


地平线


“这是一项巨大的成就,”汉森说。“膜蛋白的纯化并非易事,她还能够获得蛋白质的结晶和X射线衍射。”


进一步的纯化和更好的衍射数据最终将使原子级结构表征成为可能。


该研究为其他膜蛋白的详细表征打开了大门,最终可能会找到有效的药物来控制高血压和广泛的其他医疗条件。


“一个主要目标是开发基于 ANP 及其人类靶受体的突破性药物,以治疗高血压、心力衰竭和肥胖症,”伯内特说。“ASU 和 Mayo 团队所做的工作并在《科学报告》中报道有助于解开受体靶点的秘密,并将加速新药的开发,真正帮助全世界的患者。”


应用结构发现中心主任、该研究的资深作者、张教授的博士生导师 Petra Fromme 对这项工作的巨大影响感到兴奋。


“代谢疾病是 21 世纪最重要的健康威胁之一,糖尿病、高血压和心脏病每年夺去数百万人的生命——而且这个数字还在上升。关于 pGC-A 受体的工作具有有可能开发一种有效的药物来减轻症状而没有严重的副作用,”她说。


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