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寻找预防髓母细胞瘤复发的正确靶点

 2022-07-23    201  

当马斯克·霍林斯癌症中心研究员Jezabel R.Blanco博士开始研究神经科学时,她先是作为研究生,后来作为博士后研究员,她的研究重点是在神经退行性变和癌症的背景下理解脑疾病的潜在机制,但主要是从基础研究角度。

然而,在她于2020年以助理教授的身份来到马斯克达比儿童研究所和霍林斯癌症中心后,她开始与治疗儿童脑癌患者的医生合作,并与其中一些孩子的家人互动。她听到了他们关于她研究的髓母细胞瘤儿童的故事,他们的第一手资料改变了她对事物的看法。

“与他们接受的治疗有关的毒性是可怕的,”她说。

此外,由于对儿童癌症的研究少于成人癌症,大多数用于治疗髓母细胞瘤的药物都有几十年的历史,最新的药物是在20世纪90年代末开发的。她说,其他一些项目早在60年代和70年代就获得了批准。当患者复发时,医生没有任何其他选择。虽然髓母细胞瘤的五年生存率约为70%,但对于复发的儿童来说,这个数字接近于零。不幸的是,她说,这些孩子中有30%会复发。

这使得布兰科决心了解导致复发的生物学机制,以便开发新药。

她说:“我们需要为这些孩子提供更好的治疗。我们需要更有针对性的治疗,这样他们的毒性会更低,效果会更好。”。

她已经在进步了。

布兰科最近获悉,她获得了V癌症研究基金会的资助,这是霍林斯大学第二位获得该组织资助的研究员。V基金会邀请选定的癌症研究机构申请其年度资助,每个机构每年只能提名一名研究人员。

V基金会的资助将使她能够继续研究髓母细胞瘤复发背后的机制——这项研究本月在《科学进步》杂志上发表。

在她的论文中,Blanco重点关注Sonic hedgehog亚组髓母细胞瘤患者。根据转录谱和拷贝数畸变,髓母细胞瘤被分为四个主要亚组,声波刺猬亚组约占所有髓母细胞瘤病例的30%。

人们已经努力通过靶向跨膜蛋白SMO或平滑蛋白阻断声波刺猬信号通路,该蛋白发生在通路的上游。然而,许多使用抑制SMO的化合物治疗的患者已经复发。相反,Blanco的研究表明,该通路中较远的蛋白质,称为GLI,或胶质瘤相关癌基因同源物,应该成为靶点。

她说:“如果你使用GLI抑制剂而不是SMO抑制剂,你将瞄准我们已经看到的促进肿瘤复发的GLI依赖性SOX2细胞群体。”。

她说,研究表明,使用GLI抑制剂不仅使肿瘤变小,而且使肿瘤变弱。经治疗的肿瘤一旦转移到另一只小鼠的大脑中,就无法自我繁殖和生长,而那些暴露于靶向SMO药物的小鼠则具有极强的攻击性。

现在,在V基金会的资助下,她将预测对GLI抑制剂的任何耐药机制,并寻找联合疗法来防止其出现。

布兰科说:“众所周知,如果你在临床上使用单一治疗方法,肿瘤就会找到逃避治疗并再次生长的方法。因此,我们正在寻找最佳组合,将数据转化为临床。”。

布兰科说,她之所以这样做,是因为她给孩子们带来了现实世界的不同。

她说:“我要说的是,95%的时间里,研究都是在老鼠房里进行的。所以,你发布了数据,即使数据很好,它也不会去诊所。我的梦想是能够将我的研究成果转化为诊所。”。

每年约有350例髓母细胞瘤新发病例,这种癌症被归类为一种罕见疾病,没有像更常见的癌症那样受到重视。但对于布兰科来说,这正是她将全部精力集中在这项研究上的原因。

她说:“有很多癌症中心,他们真的不想投资于儿童癌症患者。但马斯克·霍林斯做到了这一点。”。“这些孩子的生命对我很重要,对马斯克也很重要。”


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