使用纳米粒子递送抗癌药物提供了一种用大剂量药物打击肿瘤的方法，同时避免了化疗经常带来的有害副作用。然而，到目前为止，只有少数基于纳米粒子的抗癌药物获得了 FDA 的批准。

麻省理工学院、麻省理工学院布罗德研究所和哈佛大学研究人员的一项新研究可能有助于克服开发纳米颗粒药物的一些障碍。该团队对 35 种不同类型的纳米颗粒与近 500 种癌细胞之间的相互作用进行的分析揭示了数千种影响这些细胞是否吸收不同类型的纳米颗粒的生物学特征。

这些发现可以帮助研究人员更好地针对特定类型的癌症定制他们的药物递送颗粒，或者设计利用特定类型癌细胞生物学特征的新颗粒。

“我们对我们的发现感到兴奋，因为这只是一个开始——我们可以使用这种方法来确定哪种类型的纳米粒子最适合靶向某些细胞类型，从癌症到免疫细胞以及其他种类的健康和患病器官细胞. 我们正在研究表面化学和其他材料特性如何在靶向中发挥作用，”麻省理工学院研究所教授、化学工程系主任、麻省理工学院科赫综合癌症研究所成员保拉哈蒙德说。

哈蒙德是这项新研究的资深作者，该研究发表在《科学》杂志上。该论文的主要作者是麻省理工学院博士后 Natalie Boehnke，即将加入明尼苏达大学的教职员工，以及哈佛医学院讲师、科赫研究所的 Charles W. 和 Jennifer C. Johnson 临床研究员 Joelle Straehla，和 Dana-Farber 癌症研究所的儿科肿瘤学家。

细胞-粒子相互作用

哈蒙德的实验室之前已经开发出多种类型的纳米颗粒，可用于将药物输送到细胞中。她的实验室和其他人的研究表明，不同类型的癌细胞通常对相同的纳米粒子有不同的反应。加入哈蒙德实验室时正在研究卵巢癌的 Boehnke 和正在研究脑癌的 Straehla 在他们的研究中也注意到了这一现象。

研究人员假设细胞之间的生物学差异可能会导致它们反应的变化。为了弄清楚这些差异可能是什么，他们决定进行一项大规模研究，在该研究中他们可以观察大量不同的细胞与多种类型的纳米粒子相互作用。

Straehla 最近了解了 Broad 研究所的 PRISM 平台，该平台旨在让研究人员同时快速筛选针对数百种不同癌症类型的数千种药物。在麻省理工学院生物工程副教授 Angela Koehler 的仪器合作下，该团队决定尝试调整该平台来筛选细胞-纳米粒子相互作用而不是细胞-药物相互作用。

“使用这种方法，我们可以开始思考细胞的基因型特征是否可以预测它会吸收多少纳米颗粒，”Boehnke 说。

对于他们的筛选，研究人员使用了来自 22 个不同来源组织的 488 个癌细胞系。每种细胞类型都带有独特的 DNA 序列“条形码”，研究人员可以在以后识别这些细胞。对于每种细胞类型，还提供有关其基因表达谱和其他生物学特征的大量数据集。

在纳米颗粒方面，研究人员创造了 35 个颗粒，每个颗粒都有一个核心，由脂质体（由许多称为脂质的脂肪分子制成的颗粒）、一种称为 PLGA 的聚合物或另一种称为聚苯乙烯的聚合物组成。研究人员还用不同类型的保护或靶向分子包裹这些颗粒，包括聚乙二醇、抗体和多糖等聚合物。这使他们能够研究核心成分和颗粒表面化学的影响。

研究人员与包括 PRISM 实验室主任 Jennifer Roth 在内的 Broad Institute 科学家合作，将数百种不同细胞的池暴露于 35 种不同纳米颗粒中的一种。每个纳米粒子都有一个荧光标签，因此研究人员可以使用细胞分选技术根据它们在暴露 4 小时或 24 小时后发出的荧光量来分离细胞。

基于这些测量，每个细胞系被分配一个分数，代表其对每个纳米颗粒的亲和力。然后，研究人员使用机器学习算法来分析这些分数以及每个细胞系可用的所有其他生物学数据。

该分析产生了数千个与不同类型纳米颗粒的亲和力相关的特征或生物标志物。这些标记中有许多是编码结合粒子、将它们带入细胞或处理它们所需的细胞机制的基因。已知其中一些基因与纳米粒子贩运有关，但许多其他基因是新的。

“我们发现了一些我们预期的标记，我们还发现了更多尚未探索的标记。我们希望其他人可以使用这个数据集来帮助扩展他们对纳米粒子和细胞如何相互作用的看法，”Straehla 说。

颗粒吸收

研究人员挑选出他们发现的一种生物标志物，一种名为 SLC46A3 的蛋白质，用于进一步研究。PRISM 筛选表明，这种蛋白质的高水平与脂质基纳米颗粒的摄取量非常低有关。当研究人员在黑色素瘤小鼠模型中测试这些颗粒时，他们发现了相同的相关性。研究结果表明，这种生物标志物可用于帮助医生识别其肿瘤更有可能对基于纳米粒子的疗法产生反应的患者。

现在，研究人员正试图揭示 SLC46A3 如何调节纳米颗粒吸收的机制。如果他们能找到降低这种蛋白质细胞水平的新方法，那将有助于使肿瘤更容易受到脂质纳米颗粒携带的药物的影响。研究人员还致力于进一步探索他们发现的其他一些生物标志物。

这种筛选方法还可用于研究研究人员在本研究中未研究的许多其他类型的纳米粒子。

Boehnke 说：“就我们还没有捕捉到的其他未发现的生物标志物而言，天空是极限，因为我们还没有筛选它们。” “希望其他人开始以类似的方式研究他们的纳米粒子系统是一种灵感。”