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ADAR1突变如何导致自毁性炎症

 2022-08-03    156  

一项新的研究表明,ADAR1基因突变如何触发生化途径,产生一种自身免疫反应,损害正在发育的大脑和身体的其他部位。正常形式的基因产生一种RNA编辑酶,当身体错误识别自己的RNA时,阻止异常的免疫激活。ADAR1基因突变在北欧后裔中很常见。当它们与另一种不同的突变同时发生时,就会产生一种类似对病毒反应的严重炎症,即使没有病毒存在。

ADAR1突变如何导致自毁性炎症 第1张

一项新的研究显示了ADAR1基因的突变是如何触发生化途径的,这种生化途径产生的自身免疫反应会损害发育中的大脑和身体其他部位。


ADAR基因含有合成免疫系统所需蛋白质的指令。正常情况下,人体的免疫系统会抵抗病原体、异物和癌症。当人体错误识别自己的RNA时,由ADAR1基因产生的RNA编辑酶会介入,阻止异常的免疫激活。


ADAR1基因突变在北欧后裔中很常见。当个体中也出现第二种特定的突变时,它们一起可能导致胚胎、胎儿或新生儿似乎在过度积极地对抗病毒感染,但没有致病病原体存在。在人类中,这种疾病被称为acardii - goutieres综合征。


虽然大多数携带这种突变的婴儿没有症状,但这种情况的严重形式可能会导致认知障碍、额外的神经问题,以及对其他器官的损伤,如肾脏和肝脏,它可能是致命的。虽然这两种疾病不被认为是相关的,但该综合征与另一种自身免疫性疾病系统性红斑狼疮有一些共同特征。


因为看起来婴儿正在努力克服一种致命病毒,但却无法检测到真正的感染,这种疾病似乎模仿了出生前或出生后不久获得的感染。


研究这种突变的免疫反应,除了增加关键知识以提高对这种毁灭性疾病的医学理解外,还可以对导致异常炎症的遗传和生化活动以及相互作用的某些方面提供更广泛的见解。


这项在小鼠模型上进行的研究结果发表在7月28日出版的《自然》杂志上。这项研究是在华盛顿大学医学院的Andrew Oberst, Daniel Stetson和Ram Savan的免疫实验室进行的。它由Nicholas W. Hubbard, Joshua M. Ames和Megan Maurano领导。


他们了解到,ADAR1基因特定区域的点突变可以导致哺乳动物蛋白质ZBP1的激活。这种蛋白质可以触发程序性细胞死亡,也可以调节其他基因活动,对假想的威胁做出戏剧性的反应。


科学家们发现,消融ZBP1可以消除ADAR1突变的明显破坏性影响,但不消除该突变的潜在炎症程序。其中一种与细胞死亡有关的基因的丢失也有一些保护作用。然而,科学家们惊讶地发现,如果他们把它和参与细胞死亡的其他几种酶一起删除,多次删除反而会使情况变得更糟。


这些发现表明,我们细胞内的RNA会被ADAR1改变,当这种改变不正常发生时,结果是ZBP1的激活。出乎意料的是,该研究发现,ZBP1激活所导致的损伤与激活细胞死亡(之前描述的ZBP1的功能)无关。相反,他们的研究表明,ADAR1基因的突变允许ZBP1发出炎症反应的信号,使身体攻击自己的组织,即使没有病原体鼓励战斗发生。


此外,本研究的结果还指出了caspase-8酶的双重功能,它既是程序性细胞死亡的因子,也是ZBP1细胞死亡和炎症的抑制因子。


科学家们在《自然》杂志的论文中写道:“事实上,caspase-8的存在和缺失都可能导致adar1突变小鼠的病理变化。”科学家们认为,两种不同类型的程序性细胞自我毁灭,以及炎症信号的产生,可能都有影响。根据细胞和组织类型的不同,这些损伤可能在不同程度上发生,导致携带与正在研究的自身免疫疾病相关的两种基因的动物器官损伤。


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